Seis meses después de la guerra de S.H.I.E.L.D. contra los Inhumanos liderados por Jiaying y la desaparición de Jemma Simmons, Coulson y su equipo han iniciando una búsqueda mundial por los inhumanos despertados a causa de la niebla terrigenea dispersada por todo el mundo por las corrientes oceánicas, con el fin de organizar un equipo de personas con poderes, conocidos como Secret Warriors (Guerreros secretos), liderados por Skye, ahora conocida como Daisy Johnson y quien tiene un control más avanzado de sus poderes. Sin embargo, se enfrentan a nuevos enemigos, como otra organización similar a S.H.I.E.L.D. llamada ATCU (Advanced Threats Containment Unit, en español: Unidad de contención de amenazas avanzadas), que también va detrás de las personas con poderes en un esfuerzo del gobierno por contener a los superhumanos. Durante el curso de ese tiempo, la agente May no se ha comunicado con el equipo y Fitz ha estado buscando desesperadamente toda la información relacionada al Monolito responsable de transportar a Jemma a otro planeta, aunque en un principio Fitz no tiene mucho triunfo, este eventualmente se las arregla para rescatarla del extraño planeta. Sin embargo Simmons no solo ha quedado traumatizada por la experiencia sino que también termina por convencer a Fitz de ayudarla a encontrar la manera de re abrir el portal tras confesar que durante su estadía allí estableció una relación amorosa con otro sobreviviente que como ella había quedado atrapado en el planeta antes de ser rescatada y dejarlo atrás por accidente.

Por otro lado, Hunter en busca de venganza se compromete a lidiar con la amenaza que representa Grant Ward como el nuevo líder de HYDRA, por lo que recluta la ayuda de May en esfuerzo por acabar con el mismo, no obstante su obsesión por desquitarse con Ward lo lleva a poner en riesgo la vida del Dr. Garner, el ex esposo de May. Coulson eventualmente establece una alianza con la ATCU y su lidereza Rosalind Price cuando ambos descubren la presencia de un formidable enemigo en la forma de un inhumano monstruoso conocido como Lash, quien por razones desconocidas busca y elimina a otros inhumanos por todas partes. Pese a la combinación de los recursos de S.H.I.E.L.D. y LA ATCU, gracias a la intervención de Lincoln y de un descubrimiento realizado por May, el Dr. Garner es expuesto como el Inhumano Lash que esta en plena etapa de transcisión antes de ser contenido por la misma May. Ward por su parte se prepara para atacar a SHIELD al establecer una alianza con Gideon Malick, un veterano de HYDRA que tiene una misteriosa conexión con Price.