Kara Zor-El (Melissa Benoist) fue acogida y adoptada por la familia Danvers cuando tenía 13 años de edad luego de abandonar su planeta natal, Kripton. Durante toda su infancia Kara tuvo que esconder sus poderes y tratar de ser normal. Los Danvers les enseñan a Kara a tener cuidado con sus poderes, hasta que un día el vuelo de su hermana adoptiva, Alex (Chyler Leigh), sufre una falla técnica y se ve obligada a revelar su verdadera forma a National City. Kara descubre que en National City habitan una serie de los criminales que su madre Alura (Laura Benanti) condenó en Kripton y que buscan venganza. Todos bajo el mando de la hermana gemela de Alura, Astra (Laura Benanti), quien trata de gobernar el mundo. Kara también debe hacerles frente a criminales originarios de la Tierra por su relación existente con Superman, su primo.